Dış Kaynaklı Proje Süreçleri Yönetim Sistemi
Eryılmaz I. (Yürütücü), Egeli Ü. , Arıöz B., Çolakoğlu bergel C.
Prostat kanseri (PK), erkeklerde en sık rastlanan kanser türlerinden biridir. Metastatik PK (mPK) tedavisinde sıklıkla hormon hedefli terapiler kullanılmaktadır. Ancak ilerleyen süreçte hormon terapi alan hastaların büyük çoğunluğunda hastalığın letal formu olan metastatik kastrasyona dirençli PK (mKDPK) gelişmektedir. Son yıllarda tedavi seçeneklerindeki ilerlemelere rağmen mKDPK için etkin bir tedavi henüz bulunmamaktadır. Cabazitaxel (Cab), mKDPK hastalarının ikinci basamak taksan bazlı kemoterapisinde kullanımı onaylanan yarı sentetik bir yeni jenerasyon taksan türevidir. İlaç, mKDPK hastalarında genel yaşam süresi avantajı sağlamasına rağmen PK hücrelerinde edinilmiş direnç mekanizmaları ilacın kullanımını sınırlandırmaktadır. Kanser hücrelerinde redoks adaptasyonu (oksidatif stres direnci) tümörün agresif progresyonu ve bazı tedavi seçeneklerine karşı gelişen dirençten sorumlu kanser karakteristiklerinden biridir. Önceki çalışmamızda parental LNCaP mPK hücrelerinde ilk kez in vitro redoks adaptasyonu geliştirilmesi ile elde edilen LNCaP-HPR hücre hattında parental hücrelere kıyasla, oksidatif stres toleransının arttığı, NF-κB, Nrf2 ve HIF-1a redoksa duyarlı transkripsiyon faktörlerinin nükleusta upregüle olduğu ve hücrelerde Cab yanıtının azaldığı belirlenmiştir. Bu nedenle, PK hücrelerinin Cab yanıtında oksidatif stres direncinin ve bu dirençte rol oynayan sinyal yolaklarının etkisi olduğu düşünülmektedir. Ayrıca, ön bulgularımız, daha duyarlı olan parental mPK hücrelerinde Cab’a yanıt olarak NF-κB aktivasyonunun azaldığını, buna rağmen LNCaP-HPR ve mKDPK hücrelerine Cab uygulanması sonucu NF-κB yolağında anlamlı bir aktivasyon artışının olduğunu göstermiş ve oksidatif stres direncinde etkin rol oynayan NF-κB sinyal yolağının, redoks adapte mPK hücrelerinin Cab yanıtında azalmaya neden olan bir faktör olabileceği sonucuna varılmıştır. Böylece, mKDPK fenotipine daha yakın bir fenotipi temsil eden oksidatif strese dirençli PK hücrelerinde NF-κB sinyal yolağının inhibisyonuna yol açacak olası bir ajanın, Cab yanıtının iyileştirilmesine katkı sağlayabileceği öngörülmüştür. Eltanexor (Elta), bazı refrakter kanserlerin tedavisi için klinik faz çalışmaları devam eden yeni nesil bir nüklear eksport selektif inhibitörü (SINE)’dür. Seçici olarak Exportin 1 (XPO1/CRM1)’i inhibe etmektedir. XPO1, nükleustan sitoplazmaya transfer olacak birkaç protein için bir taşıyıcı görevi üstlenmektedir. XPO1’in selektif kargolarından biri de NF-κB sinyal yolağının negatif düzenleyicisi olan IκBa’dır. XPO1 inhibisyonu ile IκBa’nın sitoplazmaya çıkışının engellenmesi NF-κB aktivasyonunu dolaylı olarak bloke etmektedir. Mevcut projede yeni nesil Exportin 1 inhibitörü Elta’nın oksidatif strese dirençli mPK hücrelerinde Cab duyarlılığına etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Bu kapsamda, LNCaP-HPR ve parental LNCaP PK hücrelerinde Elta ile indüklenecek XPO1 ilişkili inhibisyon sonucu NF-κB yolağının protein düzeyinde yeniden regüle edilmesi sağlanarak Cab, Elta ve Cab & Elta kombinasyonun sitotoksik ve apoptotik etkilerinin analiz edilmesi ve Cab’ın apoptotik etkinliğinin arttırılması hedeflenmiştir. Projenin başarı ile sonuçlanması, agresif PK tedavisinde halihazırda kullanılmakta olan Cab’ın daha etkin olarak kullanılabilirliğine ve mKDPK tedavisinde yenilikçi bir kombin tedavi modelinin oluşturulabilmesine katkı sağlayacaktır.